Organes -Greffe pancréatique

Depuis 1976, année de la première greffe pancréatique enregistrée dans Cristal, un total de 2 372 greffes pancréatiques a été enregistré. Le nombre estimé de malades porteurs d’un greffon pancréatique fonctionnel est de 998 au 31 décembre 2021, soit une prévalence de l’ordre de 14,7 par million d’habitants (pmh). 

L’année 2021 est marquée par la poursuite, à un niveau moindre, de la crise sanitaire liée à la pandémie SARS-CoV2. L’activité de greffe pancréatique a repris sans atteindre le niveau d’activité d’avant la crise avec un total de 67 greffes de pancréas en 2021 (contre 34 greffes en 2020), soit un recul de 20% par rapport à l’activité de 2019. 

L’année 2021 se distingue néanmoins par la réalisation de 4 premières greffes pancréatiques issues de donneurs décédés après arrêt circulatoire de la catégorie III du programme Maastricht.

L’année 2021 est également celle au cours de laquelle a eu lieu la première greffe d’îlots dans le cadre de soins courants, celle-ci ayant été au demeurant réalisée à partir d’un donneur décédé après arrêt circulatoire de la catégorie III du programme Maastricht.  

Devenir des candidats en liste d’attente

Liste d’attente

Au 1er janvier 2022, le nombre de candidats en liste active est proche de la moyenne observée depuis 2016 et celui des candidats en liste inactive est en baisse de 29% par rapport au 1er janvier 2021.

Le nombre de patients sortis de liste pour aggravation est en augmentation inhabituelle (N= 29 contre 9 en moyenne au cours des 5 années antérieures). Cette augmentation est peut-être liée au recul de l’activité de greffes pancréatiques en 2020 (- 60% par rapport à 2019), laquelle pourrait être à l’origine d’une aggravation des patients diabétiques de type 1 dialysés. Le nombre de décès en 2021 est en revanche stable (N= 9). (Tableau PA1).
L’activité d’inscription de nouveaux patients en liste d’attente pour une greffe pancréatique est en hausse par rapport à 2020 (+ 31%) sans atteindre l’activité de 2019 (-14%).

Les nouveaux inscrits (N=93) sont pour 95% en attente d’une greffe combinée pancréas-rein (N=88 dont 48% de manière préemptive pour le rein). Seuls 38% des nouveaux inscrits sur liste d’attente de greffe rénale et diabétiques de type I (N= 232, Tableau R5) sont en attente d’une greffe combinée rein-pancréas.
Les caractéristiques cliniques des nouveaux inscrits en attente d’une greffe pancréatique sont influencées par les modalités d’obtention de la priorité nationale pancréas-rein à savoir un âge de moins de 56 ans, en attente d’une première greffe.

Au cours des 10 dernières années, les caractéristiques des nouveaux malades en attente de greffe pancréatique (Tableau PA2) et en attente de greffe combinée rein-pancréas (Tableau PA3) sont les suivantes : 

• Un âge moyen autour de 40 ans ; et à de rares exceptions près un âge de moins de 56 ans.
• Une majorité de receveurs non immunisés (64 à 76% des nouveaux inscrits selon l’année).
• Une inscription avant le démarrage de la dialyse inférieure à 50% et une tendance en baisse (48% des nouveaux inscrits en 2021 contre 49% en 2016 et 54% en 2013) alors qu’en greffe rénale isolée la tendance est inverse (45% en 2021 contre 36% en 2013). 
• Une quasi-totalité de primo-inscription (1 malade inscrit pour retransplantation en 2021).  

Cinétique de la liste d’attente de greffe combinée pancréas-rein 

Sur la cohorte des malades ayant eu une première inscription en 2018 (N=88), 84,1% étaient inscrits en liste inactive à l’inscription, 29,5% restaient en liste inactive à 6 mois et 8% à 18 mois. A 36 mois, 54,5% des malades étaient greffés, 13,6% étaient en attente active et 12,5% étaient sortis de liste ou décédés (Tableau PA4a).

L’accès à une greffe combinée pancréas-rein est en recul mais néanmoins plus élevé que pour une greffe de rein seul (respectivement 68% et 50% à 24 mois pour la période [2016-2020]), Figure PA1 et Figure R1 respectivement).

Le taux d’incidence cumulée de greffe pancréas-rein avec prise en compte du risque concurrent de décès en attente ou de sorties pour aggravation à partir de l’inscription active (Figure PA1) est de 53% à 1 an et 68% à 2 ans d’attente active, si l’on considère la période 2016-2020, médiane 11,2 mois et varie selon : 

• La période d’inscription : pour les périodes comprises entre 2004 et 2015, le taux d’incidence cumulé de greffe à 2 ans d’attente active est plus élevé et fluctue entre 74 et -77%. L’année 2003 correspond à la mise en place de la priorité nationale pour les greffes combinées pancréas-rein, aussi la période [2000-2003] présente des taux d’incidence cumulée de greffe bien inférieurs (53% à 2 ans) ; (p<0.001) (Figure PA1).
• Le groupe sanguin : le groupe A a un accès à la greffe significativement meilleur que les autres groupes (77% à 2 ans d’attente active contre 54% pour le groupe AB) (Tableau PA5).
• L’équipe de greffe, avec un taux variant de 42% à 80% à 2 ans d’attente active selon l’équipe (Tableau PA6). 

L’incidence cumulée des décès en attente ou sorties de liste pour aggravation avec prise en compte du risque concurrent de greffe, à partir de la date d’inscription active, est comparable entre les périodes [2004-2020] avec un taux de sortie de liste pour décès ou aggravation de 6-8% à 1 an et 9-13% à 2 ans d’attente active (Figure PA1).

Prélèvement en vue de greffe pancréatique

Le nombre de prélèvements de greffons pancréatiques vascularisés est limité du fait des caractéristiques cliniques strictes exigées chez le donneur, mais aussi des difficultés à recourir à un chirurgien expérimenté pour effectuer ces prélèvements. 

La proportion de donneurs prélevés d’un pancréas en vue d’une greffe pancréatique parmi les donneurs dont le foie a été greffé est stable de 2006 à 2019 (autour de 10% soit 116 donneurs en moyenne), a abaissé à 4% (44 donneurs) et 8% (78 donneurs) respectivement en 2020 et 2021 dans le cadre de la crise sanitaire du SARS-CoV2. 

Depuis 2006, le profil des donneurs potentiels de pancréas parmi les donneurs dont le foie a été greffé évolue défavorablement (Tableau PA7):

• La proportion de donneurs potentiels de pancréas organes « optimaux » (définis par un âge entre 18 et 45 ans, un IMC < 27 kg/m²) ne représente plus que 9% des donneurs dont le foie a été greffé en 2021 contre 24% en 2006. Leur nombre a diminué quasi linéairement de 61% entre 2006 et 2021, pour atteindre 92 donneurs potentiels « optimaux » en 2021 (contre 235 en 2006). 
• La proportion de donneurs potentiels de pancréas organes « intermédiaires, susceptibles d’être attribués pour une greffe pancréatique ou une greffe d’îlots » (définis par un âge entre 45 et 50 ans et/ou un IMC entre 27 et 30 kg/m²), ne représente que 6% des donneurs dont le foie a été greffé contre 8% en 2006. Leur nombre a diminué de 28% entre 2006 et 2021, pour atteindre 57 donneurs « intermédiaires » en 2020 (contre 79 en 2006).
• La proportion de donneurs potentiels de pancréas en vue d’une greffe d’îlots (définis par un âge ≥50 ans et/ou un IMC ≥30 kg/m²), se situe autour de 20% des donneurs dont le foie a été greffé depuis 2006. Leur nombre est en moyenne de 238 par an de 2006 à 2021.

La moyenne d’âge des donneurs de pancréas organe est stable dans le temps, en moyenne de 33 ans (Tableau PA9).

Activité de greffe pancréatique

Parmi les 67 greffes pancréatiques réalisées en 2021 (1 pmh), 64 étaient des greffes combinées pancréas-rein (88%), 3 des greffes de pancréas isolé. 

Pour la première année, 4 greffes combinées sont issues de donneurs décédés après arrêt circulatoire Maastricht III.

Six équipes ont réalisé des greffes pancréatiques en 2021.Trois équipes ont réalisé entre 16 et 18 greffes dans l’année, trois autres équipes entre 2 et 8 greffes pancréatiques. La durée moyenne d’ischémie froide reste stable et est égale à 8,1hen 2021.

L’âge moyen des receveurs est stable autour de 40 ans au cours des 15 dernières années (Tableau PA9).

Survie post greffe

L’ancienneté des dernières nouvelles renseignées dans CRISTAL est de plus de 1 an pour 23,4% des malades déclarés vivants et porteurs d’un greffon fonctionnel.

Les données métaboliques post-greffe pancréatique ne sont pas exploitables faute d’une saisie suffisante dans CRISTAL.

Les études de survie des greffons, estimée par la méthode de Kaplan-Meier montrent :

• Un taux d’échec précoce pour le greffon pancréatique autour de 15% à 1 mois et une survie à 1 an de l’ordre de 80% en cas de greffe combinée pancréas-rein. La survie du greffon rénal en cas de greffe combinée est comparable à celle observée en cas de greffe rénale isolée issue d’un donneur décédé en état de mort encéphalique à critères standards (84,2% à 5 ans), significativement supérieure à celle du greffon pancréatique (71,8% à 5 ans) (Figure PA2, p<0,001). 
• La période de greffe influence les résultats de la survie des greffons pancréatiques après greffe combinée pancréas-rein. Après une amélioration constante jusqu’en 2004, la survie à 1 an était en baisse au cours des 10 années qui ont suivi. Enfin sur la dernière période analysée [2017-2020], la survie à 1 an des greffons pancréatiques en greffe combinée s’élève à 82,3% (contre 78,2% pour la période précédente [2013-2016], (Figure PA3, p<0,001).
• Des résultats nettement inférieurs en cas de greffe pancréatique isolée avec une survie à 5 ans de 54,5% contre 71,8% en cas de greffe combinée pancréas-rein (Figure PA4).

Evaluation des résultats des greffes pancréatiques

Aucune équipe n’a un taux d’échec de greffe à 1 an significativement différent de la moyenne nationale pour les greffes réalisées entre 2016 et 2019.

Greffe d’îlots de Langerhans

La HAS a rendu un avis favorable à l’inscription de l’acte de transplantation d’îlots de Langerhans sur la liste des actes et prestations mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale (Avis HAS n° 2020.0039/AC/SEAP, le 16 juillet 2020 – à découvrir ici.  

Par arrêté du 30 avril 2021, le Ministère des Solidarités et de la Santé, en application des dispositions de l’article L. 1151-1 du code de santé publique, a permis l’autorisation de l’activité de greffe d’îlots de Langerhans, avec limitation de cette activité innovante à certains établissements – à découvrir ici. 
Au préalable, les laboratoires d’isolement d’îlots de Langerhans doivent être autorisés par l’ANSM. Cette autorisation a été obtenue pour les laboratoires de Montpellier, Lille et Paris St-Louis. Le laboratoire de Lyon a également reçu l’autorisation, délivrée par l’ANSM d’importer des îlots isolés et préparés par le laboratoire de Genève.

L’autorisation des équipes de greffe par les Agences Régionales de Santé après avis de l’Agence de la biomédecine a été obtenue pour l'équipe de Lille fin 2021 puis pour Lyon, Montpellier et Strasbourg en 2022. Les autorisations pour les équipes de Paris St-Louis et Grenoble sont en cours d'instruction.

Ainsi, la greffe d’îlots de Langerhans passe d’une activité de recherche clinique qui évoluait depuis 1999 à une activité de soin courant. 

Au 1er janvier 2022, 12 malades restaient en attente d’une greffe d’îlots. Cinq malades ont été inscrits en 2021 (contre 15 en moyenne de 2014 à 2018). Cette activité limitée est liée à l’échéance des protocoles de recherche clinique et l’autorisation d’une seule équipe de greffe en fin d’année 2021.

Pour mémoire, un receveur est susceptible de recevoir un ou plusieurs greffons d’îlots pancréatiques (encore appelés « injections d’îlots ») car le nombre d’îlots isolés (calculés en Ilots Equivalents ou IEQ) à partir d’un donneur n’est pas toujours suffisant. Pour une réponse optimale à une greffe d’îlots, l’objectif est d’atteindre 10 000 IEQ/kg de poids du receveur, en pratique un receveur reçoit en moyenne 2,4 injections d’îlots. 

En 2021, 8 injections d’îlots ont été réalisées, permettant de terminer la greffe d’îlots pour 3 malades pour lesquels il s’agissait de la 3ème injection. Trois malades ont reçu une première injection d’îlots et 2 malades une seconde injection.

Au 31 décembre 2021, le nombre de malades déclarés vivants avec un greffon fonctionnel parmi les malades ayant reçu une greffe d’îlots entre 2008 et 2020 est de 104, dont 25% ont un suivi renseigné dans CRISTAL qui date de plus d’un an.

Le suivi métabolique post-greffe d’îlots est très insuffisant dans la base CRISTAL, cette activité s’inscrivant jusqu’alors dans une pratique de recherche clinique. Depuis la reconnaissance de l’activité en soin courant, une évolution de la base CRISTAL a été réalisée pour permettre une meilleure analyse de cette activité.
Avec plus de 20% de données manquantes, le suivi 4 ans après la première greffe d’îlots réalisée entre 2008 et 2017 (N= 102) montre une hémoglobine glyquée médiane à 6,2% et une insulino-indépendance dans 49% des cas (Tableau IL6).

En 2021, le rendement des préparation d’îlots à visée clinique aboutissant à une greffe est hétérogène entre les laboratoires d’isolement (de 0 à 67%) (Tableau IL8). 

Etant donnée l’absence d’exhaustivité des données de suivi des malades greffés pancréatiques, il n’est pas possible d’obtenir le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel par simple interrogation de Cristal. En effet, au 31 décembre 2021, 18,5% des malades greffés pancréatiques entre 1993 et 2020 restaient sans nouvelles depuis plus d’un an. Ainsi, l’estimation de ce nombre a été effectuée en deux étapes basées sur l’ancienneté des données de suivi du malade. Dans un premier temps, nous avons dénombré les porteurs d’un greffon fonctionnel dans Cristal (malades déclarés vivants sans arrêt de fonction du greffon) dont les dernières nouvelles dataient de moins de 18 mois (suivi annuel obligatoire dans Cristal). Pour les malades qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon et dont le dernier suivi datait de plus de 18 mois, le nombre de porteurs d’un greffon fonctionnel a été estimé en leur appliquant les taux de survie du greffon estimés sur la population globale. 

Le nombre total de porteurs d’un greffon fonctionnel correspond à la somme de ces deux valeurs. Le chiffre ainsi estimé est encadré par deux bornes :

• la borne inférieure correspond à l’hypothèse la plus pessimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme en arrêt fonctionnel de greffon ou décédés. Cela signifie que seuls les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année et dont les données de suivi dataient de moins de 18 mois étaient porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date ;
• la borne supérieure correspond à l’hypothèse la plus optimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme porteurs d’un greffon fonctionnel. En d’autres termes, tous les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année, quelle que soit l’ancienneté des données de suivi, étaient vivants et porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date.

Le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel est un indicateur important de la charge de travail des équipes médico-chirurgicales de greffe qui doivent assumer le suivi d’une cohorte chaque année grandissante de malades sous traitement immunosuppresseur. Le nombre estimé de porteurs de greffon pancréatique fonctionnel en France est de 998 au 31 décembre 2021.

 Evaluation des résultats des greffes pancréatiques

La méthode de l’évaluation est détaillée dans le chapitre Organes. Les facteurs de risque utilisés en pancréas pour ajuster sur la gravité des receveurs et des donneurs sont : l’indice de masse corporelle du receveur, la dialyse à la greffe des receveurs, l’indice de masse corporelle des donneurs et le type de greffe (pancréas seul ou pancréas-rein). 

Le taux d’échec ajusté dans une équipe est considéré comme significativement différent de la moyenne nationale s’il se trouve en dehors de l’intervalle de confiance à 99%. Les équipes peuvent être identifiées par les informations présentées dans le tableau ci-dessous.

Cette année, aucune équipe n’a un taux d’échec de greffe à 1 an significativement différent de la moyenne nationale.

Les équipes non représentées sur le graphe sont celles qui ont réalisé 10 greffes ou moins sur la période ou qui présentent plus de 10% de perdus de vue.