En France, quel que soit l’organe considéré, les candidats et les donneurs pédiatriques sont définis par un âge inférieur à 18 ans à l’inscription ou au prélèvement. Depuis 1979, année de la première greffe hépatique enregistrée dans Cristal, un total de 3 138 greffes hépatiques a été enregistré chez des receveurs de moins de 18 ans à l’inscription sur liste d’attente.
Le contexte global de la greffe hépatique pédiatrique en 2021 est celui :
- D’une augmentation du nombre de nouveaux inscrits avec une progression de 9% en 1 an et par rapport à la période 2014-2017, surtout due à une hausse lente depuis plusieurs années du nombre de nouveaux inscrits âgés de 3 à 5 ans et de 11 à 17 ans.
- D’une nette prédominance, stable dans le temps, des indications de greffe pour atrésie des voies biliaires et maladie métabolique, représentant à elles seules 50 % des indications. A noter, en 2021, 10 inscriptions pour hépatite fulminante, contre 3 à 5 par an les 3 dernières années. Le pourcentage d’enfants en contre-indication provisoire progresse depuis 10 ans, de 25-30% entre 2014 et 2018 pour atteindre 46% en 2022 avec 44 patients en liste active au 1er janvier.
- D’un nombre d’enfants réinscrits sur liste après l’échec d’une première greffe qui reste élevé, près de 13,9% des nouveaux inscrits, supérieur à ce qui est observé chez l’adulte, et devant faire l’objet d’une attention particulière.
- D’une forte hausse du recours à la priorité nationale super urgence depuis 3 ans, signifiant un état critique des jeunes receveurs concernés au moment où l’indication de greffe est retenue, ou bien une aggravation durant la phase d’attente dans un contexte de priorité nationale pédiatrique moins efficiente par manque de greffons proposables.
- D’une incidence cumulée de décès qui reste basse et inférieure à 5% à 1, 2 et 3 ans et inchangée au cours de ces 15 dernières années, même si on déplore la survenue de 2 décès en attente en 2021.
- D’une activité de prélèvement hépatique pédiatrique en baisse significative depuis 3 ans avec un déficit de 20 greffons en comparaison de la période 2013-2017, et ne représentant plus que 20% des greffons destinés aux enfants.
- D’un recours au foie partagé en hausse significative en 2021, passé en 1 an de 50,7 à 69,5% des greffes pédiatriques issues de donneurs décédés, provenant en majorité (89,5%) d’un donneur adulte.
- D’une hausse de l’activité de greffe hépatique avec un nombre record de 97 greffes, malgré la crise sanitaire, grâce au recours désormais prédominant aux greffons adultes, entiers et partagés (80,5% des greffons en 2021) et au maintien des greffes issues de donneurs vivants, exclusivement de foie gauche prélevés sur les parents. Utilisé comme indicateur de pénurie, le nombre de receveurs en liste active au 1er janvier 2021 se maintient à 0,5 pour un greffon.
- D’une concentration de l’activité d’inscription et de greffe hépatique pédiatrique en région Ile-de-France avec 73% des greffes réalisées en 2021. Cette répartition nécessite de vérifier l’absence de difficultés d’accès aux donneurs relevant des priorités nationales pédiatriques, dont le foie partagé, sur l’ensemble du territoire.
- D’une amélioration significative à travers le temps de la qualité des résultats.
Liste d’attente et devenir des candidats
Liste d’attente
En 2021, 190 candidats ont été en attente d’une greffe hépatique pédiatrique, soit une progression lente mais effective de 20-25 candidats supplémentaires ces 3 dernières années par rapport aux années 2015-2017. Le nombre de prévalents inscrits avant l’âge de 18 ans et actifs sur la liste un jour donné (au 1e janvier de chaque année) se maintient entre 44 et 46 malades entre 2020 et 2022.
Parmi les jeunes receveurs en attente, la part des malades en contre-indication (CIT) a progressé de 26-28% en 2017 et 2018 à 41-46% des inscrits au 1er janvier des années 2019 à 2022.
Avec 108 inscriptions sur liste en 2021, le nombre d’inscrits a progressé de 9% en 1 an et par rapport à la période 2014-2017 (le pic observé en 2019 étant en fait un rattrapage de la baisse des inscriptions observée en 2018). S’agissant de petits effectifs, avec des variations de plus ou moins 10 inscrits chaque année, le nombre moyen de nouveaux inscrits de moins de 18 ans est de l’ordre de 100 par an depuis 10 ans.
Au cours de ces 10 dernières années, les caractéristiques des patients incidents sont :
- Un âge moyen revenu à 6,4 ans contre 5,6 ans pour la période 2019-2020 avec une prédominance des enfants âgés de moins de 2 ans (44,4% des nouveaux inscrits en 2021). Si on lisse l’évolution sur les 10 dernières années, le nombre moyen d’inscrits de moins de 2 ans est de l’ordre de 45 enfants, avec des variations plus ou moins importantes qui se corrigent d’une année sur l’autre sur de petits effectifs.
- L ’indication « Atrésie des voies biliaires », reste l’indication principale (37% des inscrits), suivie principalement par les indications « Maladie métabolique » (13%), « Hépatite fulminante et Insuffisance hépatique aiguë » avec 10 cas en 2021 (9,3%) puis « Cirrhose biliaire secondaire » (8,3%).
- Une majorité de primo-inscrits (86,1%) mais un nombre d’enfants réinscrits sur liste après échec de greffe qui a progressé de 7 à 10 par an entre 2014 et 2017, à 12 à 15 réinscriptions par an ces 5 dernières années. La part des réinscriptions sur liste après échec d’une greffe antérieure représente 13,9% des nouveaux inscrits de moins de 18 ans (contre 7,6% des nouveaux inscrits parmi les receveurs adultes).
- Une proportion plus élevée de garçons (53.7% en 2021) et une répartition des groupes sanguins stable dans le temps avec une majorité de receveurs de groupe A (40,7%) et de groupe O (41,7%).
Cinétique de la liste d’attente
Estimée sur l’ensemble de la cohorte des malades inscrits pour la première fois sur liste en 2018 (N=60), à l’exclusion des retransplantations et greffes à partir de donneurs vivants, 36 mois après l’inscription, 88,3% des malades étaient greffés (contre 77,6% pour la cohorte 2017), 3,3% étaient sortis de liste pour décès et aucun pour aggravation de la maladie, 3,3% étaient sortis de liste pour une cause autre qu’aggravation et enfin 5% restaient en attente active dont 3% après une période de contre-indication.
Le taux d’incidence cumulée de greffe sur la liste d’attente active est :
- Comparable entre les périodes de greffe depuis 2003 (Figure Ped F1) avec un taux d’accès à la greffe pour les enfants de 52% à 6 mois, 71% à 1 an, et 87% à 2 ans pour la période [2016-2021].
- Influencé par l’âge du receveur avec des taux d’accès à 3 et 6 mois plus élevé pour les enfants âgés de 11 à 17 ans, respectivement de 50% [41-59] et 64% [54-72], contre 26 à 38% à 3 mois et 39 à 58% à 6 mois pour les enfants plus jeunes. Cette différence disparait après 1 an d’attente avec des taux variant de 82 à 90% à 3 ans selon la catégorie d’âge. Cette amélioration d’accès à la greffe pour les adolescents est en lien avec la modification du Score National Foie favorisant l’accès à la greffe des jeunes de plus de 15 ans en cas de prélèvement sur donneurs décédés de moins de 40 ans mise en place en 2019 (Figure Ped F3, p=0,011).
- Nettement supérieur à celui observé pour les adultes (87% à 2 ans pour les inscrits pédiatriques versus 72% pour les inscrits adultes (Figure Ped F2, p =0,003).
Le taux d’incidence cumulée des décès en attente ou sorties pour aggravation avec prise en compte du risque concurrent de greffe est :
- Comparable entre les périodes de greffe depuis 2003, il atteint 3% à 3 mois et 4% à partir de 1 an en liste active (Figure Ped F1, p=0,93). Avec 2 décès survenus parmi les inscrits de l’année, le pic de 9 décès observé en 2019 s’avère isolé, avec une mortalité sur liste des candidats de moins de 18 ans de l’ordre de 2 à 6 décès par an ces 6 dernières années, sans compter 2019.
- Non influencé par l’âge chez les candidats de moins de 18 ans (Figure Ped F3, p=0,52).
- Significativement moindre que le taux observé chez les adultes (4% vs 23% à 36 mois) (Figure FPedF2, p < 0.001).
Le taux d’incidence de décès pour 1000 patients en attente par année a considérablement diminué depuis 2 ans, passant ainsi de 132,6 en 2019 à 70,8 en 2020 pour atteindre 25,8 en 2021, taux le plus bas jamais observé. Les 2 enfants décédés en 2021 sont décédés des suites d’une défaillance hépatique sévère après l’obtention de la priorité nationale « super-urgence ».
Les règles de répartition des greffons hépatiques prévoient une attribution prioritaire pour les enfants dans le cadre de :
- La priorité nationale Super-Urgence s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs adultes ou pédiatriques, en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, dont le pronostic vital est engagé à court terme, sans limite dans le temps au regard des difficultés d’appariement morphologique.
- La priorité nationale pédiatrique s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs de moins de 18 ans en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, en l’absence de receveur relevant de la priorité Super-Urgence.
- La priorité nationale Foie partagé s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs âgés de 18 à 30 ans, en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, à condition que le rapport poids donneur/poids receveur soit compris entre 2 et 14, en l’absence de receveur relevant de la priorité Super-Urgence.
- La priorité locale, en cas d’équipe de greffe hépatique pédiatrique dans le centre donneur, en l’absence de receveur relevant de la priorité Super-Urgence.
- Le recours possible à la composante experts avec l’octroi, après avis du collège Experts Foie, de 800 points, soit immédiatement, soit après 3, 6 ou 9 mois et permettant aux receveurs qui en bénéficient d’être dans les premiers rangs de l’aide au choix du score national foie, en l’absence de receveur bénéficiant d’une priorité nationale.
Par ailleurs, le score national foie a été modifié en 2019, afin d’améliorer l’accès à la greffe des receveurs de 15 à 40 ans, souvent desservis par le MELD, en ne prenant plus en compte l’interaction entre le score et la distance « centres Donneur/Receveur » pour les greffons issus de donneurs de moins de 40 ans. Cette approche propose un meilleur appariement en âge avec le donneur en redistribuant de manière pertinente un volume équivalent de greffons vers les receveurs plus âgés. Cette modification explique l’amélioration significative d’accès à la greffe observée ces 3 dernières années pour les adolescents.
En 2021, le collège expert a accordé :
- 46 priorités super-urgence soit 42,6% des nouveaux inscrits, contre une moyenne de 42 demandes (38 à 44) entre 2013 et 2017 et un nombre record de 54 demandes en 2019. Dans l’année, 40 de ces receveurs ont été greffés, 2 enfants sont décédés en attente, 3 sont sortis de liste pour amélioration et 1 est sorti de liste pour aggravation au début de l’année 2022.
- 24 composantes experts, soit un nombre identique à l’année précédente mais une hausse de 60 % par rapport aux années 2017-2019. Dans l’année, 15 de ces receveurs ont été greffés et 9 enfants restaient en attente au 31 décembre 2021.
Prélèvement en vue de greffe hépatique
En 2021, 29 donneurs pédiatriques en état de mort encéphalique et un donneur décédé après arrêt circulatoire de la catégorie III de Maastricht ont été prélevés d’un foie et tous les greffons hépatiques greffés, dont un à l’étranger. Après 5 années de relative stabilité (47 à 52 donneurs entre 2012 et 2017), le nombre de donneurs pédiatriques prélevés d’un foie a baissé de 24% en 2 ans et de 37% en 3 ans. La grande majorité de ces greffons provient de donneurs âgés de 11 à 17 ans (94% en 2021) alors que les greffons issus de donneurs de cette classe d’âge ne représentaient que 68-75% des greffons issus de donneurs décédés de moins de 18 ans entre 2017 et 2020. La baisse du prélèvement hépatique pédiatrique s’explique principalement par la diminution dans le temps des donneurs de 11 à 17 ans et l’absence en 2021 de prélèvement hépatique pour les donneurs âgés de moins de 6 ans.
En 2021, le nombre de partages hépatiques concernant les donneurs pédiatriques reste modeste avec 6 greffons partagés dans l’année mais représente toutefois 38% des greffons hépatiques prélevés sur donneurs de moins de 18 ans (contre 16% et 17% respectivement en 2020 et 2019).
Au total, parmi les 36 greffons issus de ces 30 donneurs décédés âgés de moins de 18 ans, 12 sont issus d’un partage hépatique réalisé sur 6 donneurs, 35 ont été greffés en France et 1 greffon hépatique entier a été greffé à l’étranger.
Les principales sources de greffons pour les enfants en attente sont :
- Les foies partagés issus de greffons adultes, représentant 62% des greffes pédiatriques issues de donneurs décédés en 2021, contre 46% en 2020. Il s’agit désormais de la principale source de greffons pour les enfants en attente, en contexte d’effondrement du prélèvement pédiatrique.
- Les foies entiers de donneurs décédés adultes, qui représentent depuis 2019 la 2ième source de greffons et qui ont permis 18% des greffes hépatiques pédiatriques en 2021. Au total, c’est désormais le prélèvement hépatique adulte qui soutient pour 80% les greffes pédiatriques issues de donneurs décédés (contre 72% en 2020 et 59% en 2017).
- Les foies entiers de donneurs décédés de moins de 18 ans ne représentant plus que 12% des greffons issus de donneurs décédés en 2021, soit la 3ème source de greffons pour les enfants. Pour mémoire, en l’absence de receveurs adultes relevant de la priorité nationale Super Urgence, les greffons pédiatriques peuvent être attribués à un adulte seulement après un refus de toutes les équipes de receveurs pédiatriques (18 greffons hépatiques pédiatriques attribués à un adulte en 2021).
Le recours aux donneurs vivants s’est maintenu en 2021 avec 15 prélèvements. Les donneurs vivants pour les receveurs pédiatriques sont essentiellement les parents qui représentent 14 des 15 prélevés en 2021, avec le prélèvement d’un hémi-foie gauche exclusivement. L’âge moyen des donneurs vivants est de 33 ans en 2021 et varie entre 23 et 49 ans. Pour les receveurs, l’âge moyen est de 3,2 ans en 2021 avec un âge minimum entre 1 et 2 ans selon les années.
Si on prend en compte uniquement les malades inscrits en liste active, la pénurie de greffons hépatiques pour les enfants inscrits avant l’âge de 18 ans se maintient entre 0,4 et 0,6 receveurs en attente au 1er janvier pour un greffon.
Activité de greffe
Le nombre total de greffes hépatiques pédiatriques réalisées en 2021 est de 97 soit une hausse de 15,5% en 1 an, dont 15 greffes (15,5 %) sont issues d’un donneur vivant. La part des greffes issues de donneurs vivants a progressé ces 4 dernières années, oscillant entre 15 et 18% des greffes, contre moins de 12,5% entre 2007 et 2016. Il s’agit de l’activité de greffe hépatique pédiatrique la plus importante jamais enregistrée en France, alors que le nombre de greffes hépatiques pédiatriques se maintenait entre 84 et 90 greffes ces 5 dernières années.
En 2021, 9 équipes ont réalisé des greffes pédiatriques et les 4 équipes ayant une activité pédiatrique exclusive ont réalisé 85,5% des greffes, dont les 57 greffes de foie partagé issues de donneurs décédés et toutes celles issues de donneurs vivants. Les 14 greffes restantes ont été réalisées dans des centres ayant la double autorisation adulte et pédiatrique. Au total, 73% des greffes hépatiques pédiatriques ont été réalisées par des équipes franciliennes.
Le nombre de greffes hépatiques combinées pédiatriques est faible (n=7 foie+rein)
Les modalités d’attribution des greffons prélevés sur donneurs décédés sont marquées par :
- Une forte hausse depuis 3 ans du nombre de greffes réalisées via la priorité Super urgence qui représente près de la moitié des greffes pédiatriques issues de donneurs décédés depuis 3 ans (soit 49% des greffes issues de donneurs décédés en 2021) contre 31 à 47% des greffes entre 2013 et 2018.
- Une baisse concomitante du nombre de greffes réalisées via les deux priorités nationales pédiatriques, représentant 33% en 2020 et 39% en 2021 des modalités d’attribution (contre 47-48% de 2014 à 2017).
- Une hausse modeste depuis 3 ans de l’attribution via le score national Foie via le recours à la composante experts mais aussi, depuis 2019, grâce à la mise en place d’une attribution préférentielle des greffons prélevés sur des donneurs de moins de 40 ans pour les receveurs de 15 à 18 ans.
Survie post greffe
La comparaison de la survie des greffons après greffe hépatique pédiatrique, estimée par la méthode de Kaplan-Meier varie selon :
- La période de greffe avec une amélioration des résultats avec le temps. Cette amélioration est principalement liée à la diminution des échecs précoces avec une survie à 1 an du receveur après greffe hépatique passée de 82,3% à 91,3% entre [2007-2010] et la dernière période [2016-2020]. Cette amélioration se confirme dans le temps avec une amélioration du taux de survie du receveur à 5 ans passant de 80% pour la cohorte des patients greffés sur la période [2007-2010] à 87,8% pour la période [2011-2015] (p=0,013). (Figure Ped F5).
On n’observe pas de différence significative selon :
- Le type de donneurs avec une survie des greffons à 5 ans comparable entre les greffes à partir de donneurs vivants (87,5%) et celles réalisées à partir de donneurs décédés SME de foie total (87,6%) ou de foie partagé (84,3%) (Figure Ped F6, p=0,31).
- L’âge du receveur à l’inscription (Figure Ped F4, p=0,49).
La survie en greffe de foie pédiatrique est telle que la durée médiane de survie (durée à partir de laquelle 50% des malades sont encore vivants) n'est pas observée.
Liste d’attente
L’évolution de la pénurie peut être mesurée par :
- Le nombre de receveurs en attente active au 1er janvier de l’année pour un greffon (0,5 receveur actif début 2021 pour 1 greffon utilisable).
- Le nombre de nouveaux inscrits pour un greffon (1,1 inscrit pour un greffon utilisable).
Cinétique de la liste d’attente
