D’un point de vue juridique comme d’un point de vue médical, l’activité de diagnostic prénatal se différencie de l’activité de dépistage prénatal.
L’article L. 2131-1 du code de la santé publique précise que : « La médecine fœtale s'entend des pratiques médicales, notamment cliniques, biologiques et d'imagerie, ayant pour but le diagnostic et l'évaluation pronostique ainsi que, le cas échéant, le traitement, y compris chirurgical, d'une affection d'une particulière gravité ou susceptible d'avoir un impact sur le devenir du fœtus ou de l'enfant à naître. Toute femme enceinte reçoit, lors d'une consultation médicale, une information loyale, claire et adaptée à sa situation sur la possibilité de recourir, à sa demande, à des examens de biologie médicale et d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de sa grossesse.
[…] En cas de risque avéré, de nouveaux examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique peuvent être proposés par un médecin, le cas échéant membre d'un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, au cours d'une consultation adaptée à l'affection recherchée. »
Les examens de dépistage et de diagnostic prénatal sont listés à l’article R. 2131-1 du code de la santé publique :
- Dépistage : Les examens de biologie médicale ou d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse, mentionnés au II de l'article L. 2131-1 comprennent :
- Les examens de biochimie portant sur les marqueurs sériques maternels ;
- L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 1° du III du présent article ;
- Les examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel.
- Diagnostic : Les examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique mentionnés au IV de l'article L. 2131-1 comprennent :
- Les examens de cytogénétique, y compris les examens moléculaires appliquées à la cytogénétique ;
- Les examens de génétique moléculaire ;
- Les examens de biochimie fœtale à visée diagnostique ;
- Les examens en vue du diagnostic de maladies infectieuses ;
- L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 2° du III du présent article ;
- Les autres techniques d'imagerie fœtale à visée diagnostique.
Concernant le dépistage, si l’on exclut l’imagerie fœtale dont l’évaluation ne fait pas l’objet de ce rapport, l’examen concernant le plus grand nombre de femmes enceintes est le dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques maternels avec 629 688 femmes testées en 2021.
Concernant le diagnostic génétique, si l’anomalie génétique est visible au niveau du chromosome, les techniques utilisées seront le plus souvent des techniques de cytogénétique (caryotype), y compris de cytogénétique moléculaire (FISH ou hybridation in situ en fluorescence). Si l’anomalie est trop petite pour être visible au microscope ou s’il s’agit d’une variation ponctuelle, une technique de génétique moléculaire sera nécessaire. Cette frontière autrefois franche entre cytogénétique et génétique moléculaire tend à disparaitre avec l’avènement de techniques qui permettent d’analyser des remaniements chromosomiques au niveau moléculaire (analyse chromosomique par puce à ADN ou ACPA). L’activité d’examen prénatal évolue progressivement avec une augmentation du nombre des examens non invasifs (à partir de prélèvements sur sang maternel) et l’utilisation plus importante de technologies ayant une résolution diagnostique plus précise comme l’ACPA ou les techniques de séquençage à haut débit.
L’activité de biologie prénatale reste une activité très spécialisée soumise à autorisation des laboratoires. Le résumé de l’activité de DPN est présenté dans le tableau DPN2.
En 2021, le nombre d’examens prénatals non invasifs à partir d’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlc) augmente avec plus de 200 000 examens (Tableau DPN2).
Résumé de l’activité des laboratoires impliqués dans le dispositif de dépistage et de diagnostic de la trisomie 21
En matière de dépistage de la trisomie 21, le rapport de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommandant l’introduction dans le dispositif existant de l’ADN libre circulant (ADNlc) et le décret introduisant l’ADNlc dans la liste des examens de dépistage sont parus en avril et mai 2017. Les arrêtés de recommandations de bonnes pratiques et de remboursement ont été publiés respectivement en décembre 2018 et janvier 2019. L’autorisation des structures a débuté en 2019. En 2021, la stratégie de dépistage est clairement établie, portant sur l’utilisation des examens de l’ADN fœtal libre circulant et les seuils de risque des marqueurs sériques recommandés par l’HAS.
L’arrêté du 14 décembre 2018 modifiant l’arrêté du 23 juin 2009 modifié fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de trisomie 21 précise : « on entend par dépistage de la trisomie 21 un ensemble de procédures spécifiques clinique, échographique et biologique visant à évaluer le risque de trisomie 21 fœtale au cours de la grossesse et comprenant selon la situation :
- l’échographie de dépistage du premier trimestre de la grossesse ;
- un dépistage combiné du premier trimestre prenant en compte les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale ainsi que le dosage des marqueurs sériques maternels (MSM) du 1er trimestre de la grossesse (procédure préconisée) ou à défaut un dépistage MSM du deuxième trimestre prenant en compte le dosage des marqueurs sériques du 2ème trimestre de la grossesse, réalisés de préférence à partir de 15,0 SA ;
- un dépistage portant sur l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlcT21) réalisé en 2nde intention proposé en fonction du niveau de risque évalué par le dépistage utilisant les MSM.
Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. L’ADN analysé avec l’examen ADNlcT21 étant essentiellement d’origine trophoblastique, le diagnostic doit être préférentiellement réalisé sur liquide amniotique.
- si le risque est <1/1 000, il est considéré comme suffisamment faible pour arrêter cette procédure de dépistage et poursuivre une surveillance simple de la grossesse même s’il n’écarte pas complètement la possibilité pour le fœtus d’être atteint de l’affection ;
- si le risque est compris entre 1/50 et 1/1 000 : un examen de dépistage ADNlcT21 est proposé à la femme ;
- si le risque est ≥1/50 la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est proposée. Un examen de dépistage ADNlcT21 pourra cependant être réalisé selon le choix éclairé de la femme enceinte.
[…] Un dépistage par ADNlcT21 est proposé sans avoir recours à l’étape des marqueurs sériques dans les situations suivantes :
- Grossesses multiples ;
- Antécédent de grossesse avec trisomie 21 ;
- Selon le conseil génétique, parent porteur d’une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21. »
Le suivi du dispositif de dépistage de la trisomie 21 fait l’objet d’une attention particulière et s’appuie sur les données de plusieurs rapports d’activité : le rapport d’activité des marqueurs sériques maternels (voir infra), le rapport d’activité des examens ADNlc (voir infra), le rapport d’activité de cytogénétique prénatale et le rapport d’activité de génétique postnatale (lien rapport postnatal).
- Examen de dépistage par les marqueurs sériques maternels
En 2021, 629 688 femmes ont bénéficié d’un dépistage par marqueurs sériques maternels (MSM). Rapporté au nombre de naissances (tableaux DPN1 et DPN2), ce taux est de 85,3%. A partir de 2010, la part des femmes enceintes ayant réalisé un dépistage combiné du 1er trimestre (contre 2e trimestre ou séquentiel intégré) a augmenté rapidement pour atteindre 84,3% des examens de dépistage par les marqueurs sériques maternels en 2021 (Figure DPN1).
Parmi l’ensemble des dépistages par marqueurs sériques maternels réalisés, 17,3% ont indiqué un risque supérieur à 1/1 000, justifiant la proposition, selon la catégorie du risque, d’un examen invasif en première intention (en cas de risque ≥1/50) ou d’un dépistage par l’examen de l’ADNlc (Tableau DPN2).
Les données de cytogénétique montrent que 344 trisomies 21 ont été diagnostiquées par des caryotypes fœtaux réalisés sur l’indication « marqueurs sériques ≥ 1/50 » (Tableau DPN15 et figure DPN6).
- Examen de dépistage par l’ADNlcT21
En 2021, 128 958 femmes ont eu un examen de l’ADNlc. Cette activité a considérablement augmenté au cours des dernières années (Figure DPN2).
Les marqueurs sériques constituent l’indication de plus de 80% des examens par ADNlc. En 2021, 76,5% des examens ADNlcT21 ont été réalisés après marqueurs sériques du premier trimestre indiquant un risque compris entre 1/50 et 1/1 000. Les autres indications retenues représentent une part beaucoup plus faible du total des indications (grossesses multiples 9,2% et anomalie chromosomique parentale ou antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal 1,6%). Dans 2,6% des cas, un examen par ADNlc a été pratiqué alors que le risque calculé par les marqueurs sériques était ≥1/50.
En 2021, parmi les 128 958 ADNlc examinés, 1 711 (1,3%) étaient positifs, dont 1140 (0,9% du total ; 2/3 des positifs) étaient positifs pour la trisomie 21. Le nombre d’examens non exploitables (impossibilité de rendre positif ou négatif après deux examens) a augmenté à 846 (0,7%) contre 0,4% en 2020 (tableaux DPN6 et DPN7).
L’indication « marqueurs sériques » rend compte de près de 90% (999 sur 1140) des examens de l’ADNlc positifs pour la trisomie 21. En considérant les 98 665 examens de l’ADNlc réalisés en raison d’un risque après marqueurs sériques compris entre 1/50 et 1/1 000, 688 examens (0,7%) ont dépisté une trisomie 21. Parmi les femmes ayant un risque calculé de trisomie 21 ≥1/50 (N=3411), 311 examens (9,1%) étaient positifs.
Les données de cytogénétique montrent qu’en 2021, 802 trisomies 21 ont été diagnostiquées par des caryotypes fœtaux réalisés sur l’indication « dépistage positif sur ADNlc » (Tableau DPN15 et figure DPN6).
- Examen de diagnostic par caryotype prénatal
Le nombre de prélèvements pour caryotypes fœtaux semble atteindre un plateau après une diminution marquée (-64,3%) entre 2013 et 2020 (Figure DPN3). Cette évolution semble assez bien corrélée à la montée en charge de l’utilisation du dépistage par ADNlcT21 (Tableau DPN11 ; figure DPN6).
Le nombre de trisomies 21 diagnostiquées est passé de 2 045 en 2020 à 2 199 en 2021 (Tableau DPN10).
Le tableau DPN15 montre qu’en 2021 le diagnostic (caryotype fœtal) de la trisomie 21 a été posé dans 36,5% des cas après un dépistage utilisant l’examen de l’ADNlc positif et dans 15,6% sur l’indication de l’examen de dépistage « MSM à risque ≥1/50 ». L’indication à partir de l’examen de dépistage « signes d’appel échographiques » (incluant la « clarté nucale augmentée », 27,4%) rend compte du diagnostic prénatal de la trisomie 21 dans 45% des cas.
Les indications du diagnostic prénatal chromosomique, avec la stratégie actuelle de dépistage, permettent d’améliorer le rendement diagnostique avec en 2021, 26,9% des caryotypes réalisés qui présentent une anomalie déséquilibrée (comparé à 20,2% en 2017 ; tableau DPN13).
Concernant le diagnostic de la trisomie 21, 67,6% des caryotypes réalisés pour un « dépistage positif d’aneuploïdie sur ADNlc1 » ont identifié la présence d’une trisomie 21 fœtale (Tableau DPN14).
Les résultats du caryotype en fonction du dépistage d’aneuploïdies sur ADNlc indiquent qu’en 2021, 666 des 807 ADNlc positifs indiquant une trisomie 21 ont été confirmés par l’analyse du caryotype fœtal, soit 82,5% (Tableau DPN16). Dans 15,9% des cas, le résultat du caryotype fœtal ne confirme pas le diagnostic, soulignant l’importance de la réalisation d’un diagnostic prénatal invasif de confirmation du dépistage utilisant l’ADNlc.
Les données présentées dans le tableau DPN16 montrent également l’existence de faux négatifs et en 2021, 18 examens sur ADNlc sont rapportés négatifs, alors que le résultat du caryotype, réalisé pour d’autres indications, établit le diagnostic de trisomie 21. Trois cas de trisomie 21 ont été diagnostiqués par le caryotype alors que l’examen de l’ADNlc indiquait une trisomie 13 et parmi les caryotypes réalisés à la suite d’examens ADNlc non exploitables, 1 a montré une trisomie 21. Ces données feront l’objet d’un suivi.
- Examen de diagnostic par caryotype postnatal
Les laboratoires de génétique postnatale colligent le nombre de diagnostics de trisomie 21 faits dans l’année qui suit la naissance d’un enfant alors que le diagnostic n’était pas connu durant la période prénatale.
Pour la période 2017 à 2021, on peut noter une tendance à la diminution du nombre des enfants chez lesquels le diagnostic de trisomie 21 est posé après la naissance, passé de 500 en 2017 à 390 en 2021, à consulter ici. Ce nombre représente à la fois les enfants nés sans dépistage prénatal (car non souhaité par la mère), ou avec un dépistage qui aurait pu aboutir à un diagnostic (non souhaité par la mère) ou encore les faux négatifs du dépistage.
Parmi ces naissances, le parcours prénatal des femmes est inconnu pour plus d’un tiers d’entre elles. Parmi celles dont le parcours est connu, 25,4% des femmes n’avaient pas réalisé de dépistage par marqueurs sériques maternels. Le parcours prénatal révèle que 56,7% des femmes avaient une grossesse à risque quel que soit l’examen biologique qui les classe dans ce groupe. Parmi les grossesses non à risque de trisomie 21 (56 grossesses) 91% avaient des marqueurs sériques (seuls) avec un risque inférieur à 1/1 000.
Les informations relatives aux résultats du dépistage d'aneuploïdies sur l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel (ADNlcT21) recueillies montrent que 5 enfants sont nés avec une trisomie 21 alors que le dépistage génétique non invasif avait donné un résultat négatif soit 1,3%.
1 A noter que cette indication inclut des dépistages positifs pour des anomalies chromosomiques autres que la trisomie 21